El distroglicano y las distroglicanopatías

Abstract

El distroglicano (DG) es una proteína constituyente del complejo distrofina-glicoproteína que se expresa en una amplia variedad de tejidos de mamíferos y está compuesta por dos polipéptidos que permanecen unidos de forma no covalente en la membrana plasmática: el α-DG, que es extracelular y altamente O-manosilglicosilado, y el β-DG, una subunidad transmembrana integral. El DG participa en la epitelialización, la miogénesis y la neurogénesis durante el desarrollo, así como en el mantenimiento de la integridad y función de los tejidos en el adulto. En este contexto, el α-DG proporciona un nexo fundamental dependiente de su O-glicosilación para el anclaje de las células a la matriz extracelular, mientras que el β-DG se asocia al citoesqueleto a través de la distrofina y además participa en una variedad de rutas que transmiten señales extracelulares al núcleo. Deficiencias en el proceso de glicosilación del α-DG provocan un conjunto de distrofias neuromusculares congénitas recesivas denominadas distroglicanopatías (DGPs). En este proceso actúan, directa o indirectamente, los productos proteicos de un total de 20 genes, denominados genes asociados a DGPs, de forma secuencial a lo largo de una ruta biosintética compleja y ramificada. Adicionalmente, existen evidencias crecientes de que el DG ejerce un papel fundamental en la modulación de la proliferación celular y la prevención de la migración anómala y la invasividad celulares. Alteraciones en la expresión del α- y β-DG y/o la glicosilación del α-DG, así como en la expresión o actividad de las proteínas asociadas a DGPs, pueden dar lugar al origen y progresión de tumores humanos, por mecanismos moleculares y celulares que se empiezan a dilucidar.

Dystroglycan (DG) is a constituent protein of the dystrophin-glycoprotein complex that is expressed in a wide variety of mammalian tissues and composed of two polypeptides that remain non-covalently associated at the plasma membrane: α-DG, which is extracellular and heavily O-mannosyl glycosylated, and β-DG, an integral transmembrane subunit. DG is involved in epithelialization, myogenesis and neurogenesis during development, as well as in the maintenance of tissue integrity and function in the adult. In this context, α-DG provides a fundamental, O-glycosylation-dependent link for cells to the extracellular matrix, whereas β-DG contacts the cytoskeleton via dystrophin and additionally participates in a variety of pathways transmitting extracellular signals to the nucleus. Deficiencies in the glycosylation of α-DG are causative of a set of recessive, neuromuscular congenital dystrophies termed dystroglycanopathies (DGPs). In this process the protein products of 20 genes, collectively dubbed DGP-associated genes, directly or indirectly participate sequentially along a complex, branched biosynthetic pathway. Additionally, increasing evidence exists of a pivotal role of DG in the modulation of cellular proliferation and the prevention of abnormal cell migration and invasiveness. Alterations in α- and β-DG expression and/or α-DG glycosylation, as well as in the expression or activity of DGP-associated proteins, may lead to the origin and progression of human tumors, by molecular and cellular mechanisms that are beginning to be unraveled.